UZ Gent biedt hoop voor patiënten met nieuwe faciliteit en grens­ver­leg­gend onderzoek

Wist je dat er in onze Arteveldestad fervente biohackers aan het werk zijn? Meer zelfs, ze zetten Gent op de kaart als dé Europese hotspot voor gepersonaliseerde healthtech.

Je zal het ons even moeten vergeven, maar voor dit artikel trekken we onze letterkast open en laten we de acroniemen rond je oren vliegen. Maar wie door de letters heen kan kijken zal je inzien dat Gent een echte voortrekker is in cel- en gentherapie. Hieronder kan je ook een begrippenlijst terugvinden.

Met de bouw van een geavanceerde productiefaciliteit en de start van de Europese ATTRACT-studie loopt UZ Gent duidelijk voorop binnen de gepersonaliseerde zorg. We spraken met prof. Bart Vandekerckhove, prof. Barbara De Moerloose, dr. Joline Ingels en dr. Tim Desmet over hoe grensverleggend onderzoek naar celtherapie niet alleen economische waarde creëert, maar ook vooral de overlevingskansen van (jonge) kankerpatiënten vergroot. ‘Ik heb echt het gevoel dat we aan iets belangrijks werken,’ zegt Bart.

Van het prille begin naar Good Manufacturing Practice

Prof. Bart Vandekerckhove is allesbehalve een onbekende in het veld van cel- en gentherapie. Als arts was hij vanaf dag één gedreven om behandelingen op basis van levende cellen te ontwikkelen. Zo richtte hij samen met het Rode Kruis Vlaanderen de navelstrengbloedbank op en stond hij aan de wieg van de Good Manufacturing Practice (GMP) unit bij UZ Gent. 

Die unit – noem het een hoogtechnologisch lab binnen het ziekenhuis – kreeg in 2016 haar eerste officiële erkenning. ‘We zijn hier met een heel klein project gestart,’ blikt Bart terug. ‘Onze focus lag oorspronkelijk op een specifieke celtherapie voor patiënten die na een stamceltransplantatie complicaties kregen door virussen, zoals CMV.’ 

Tien jaar later is die niche-oplossing uitgegroeid tot een breed platform. ‘Zo loopt er een intense samenwerking met de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen, waarbij we samen lipide nanodeeltjes (LNP’s) ontwikkeld hebben om kankercellen te bestrijden bij patiënten. In onze cel- en gen unit werken nu zo’n 15 mensen. Dr. Joline Ingels zal vanaf volgend jaar mijn rol daarin overnemen, want dan ga ik op pensioen en geef ik de fakkel door.’

Een LNP-revolutie

Dr. Joline Ingels zag de projecten exponentieel toenemen. ‘Dat komt, voor een stuk, dankzij het productieproces dat we ontwikkeld hebben om lipide nanodeeltjes te maken,’ zegt Joline, ‘de kleine vetbolletjes die het RNA verpakken. Initiële kankervaccins waren vooral cellulaire behandelingen, gebaseerd op de cellen van de individuele patiënten. Daardoor was het bijzonder complex om deze vaccins te produceren. Je moet die cellen bij de patiënten ‘oogsten’, wat niet altijd evident is. Bovendien had je daarbij een sterke variabele startkwaliteit. De ene persoon is nu eenmaal zieker dan de andere. Maar de behandeling kan veel eenvoudiger worden toegediend met behulp van lipide nanodeeltjes, en daarom zijn we die samenwerking aangegaan. Toen kwam de COVID-pandemie, waar massaal op deze technologie werd ingezet door succesvolle vaccinproducenten zoals Pfizer en Moderna. Dat zorgde zeker voor een versnelling.’

‘Tegenwoordig sta ik in voor de dagelijkse sturing van de projecten en het team,’ zegt Joline. ‘We zijn dan ook bijzonder blij dat de financiering voor de nieuwere, grotere GMP-unit rond is en dat we kunnen beginnen te bouwen.’

Hoge vraag

Er zijn natuurlijk meer projecten doordat er een grotere vraag is vanuit verschillende onderzoeksgroepen. ‘Van de formulatie van de behandeling, helemaal tot de ontwikkeling en de toediening, wij kunnen dat hier allemaal ‘in-house’ doen,’ vertelt Bart. ‘We hebben nu bijvoorbeeld een project lopen samen met VIB. Zij hebben een nieuwe behandelmethode ontwikkeld en willen dat uittesten op patiënten. Daarvoor hebben we samen een project uitgeschreven om financiering op te halen. Dat is hoe we meestal te werk gaan.’

‘Partners komen naar ons omdat wij de enige Belgische instelling zijn die lipide nanodeeltjes maken,’ zegt Tim Desmet. ‘Daarom gaan wij graag in dialoog met andere onderzoekscentra. Als zij lipide nanodeeltjes nodig hebben, maken wij dat graag voor hen.’ 

‘Bovendien begint de idee meer en meer te leven bij de ziekenhuizen om zelf CAR-T cellen ‘on-site’ te produceren,’ voegt Bart toe. ‘Ergens is dat logisch. Momenteel is de logistiek namelijk redelijk ingewikkeld. Het bloed van de patiënt wordt in het ziekenhuis afgenomen. Vervolgens gaat het naar een farmaceutische partner, waar de CAR-T geproduceerd wordt. Dan moeten er kwaliteitscontroles gebeuren. En tenslotte moet dat product opnieuw naar het ziekenhuis gebracht worden om toe te dienen aan de patiënt. Dat zijn heel wat extra handelingen die eigenlijk overbodig en tijdrovend zijn.’

De brug verstevigen naar de industrie

De investering in deze nieuwe GMP-unit gaat gepaard met enkele concrete doelstellingen. ‘Ten eerste kunnen we in de nieuwe faciliteit een grotere bijdrage leveren aan academische ontwikkelingen,’ zegt Tim. ‘Het blijft ons hoofddoel om onderzoek te doen naar nieuwe therapieën. Sommigen kunnen dan zelfs doorstromen naar de industrie, als dat relevant is. Zo werd de CAR-T-behandeling van Novartis (wat hier de ‘standaard-procedure’ is) voor het eerst ontwikkeld in University of Pennsylvania. We willen dus zeker niet wedijveren met commerciële bedrijven. Zie het eerder als onderzoek mogelijk maken dat de industrie kan voeden.

Ten tweede willen we een bepaalde dienstverlening voorzien naar bedrijven toe. We kunnen fomulaties voor behandelingen maken voor bedrijven of samenwerken met hen voor klinische studies, zodat ze bepaalde accreditaties kunnen verwerven. 

Afhankelijk van het type onderzoek proberen we ook samen met de onderzoekers te kijken of er een markt voor is. Als dat zo is, verzamelen we voldoende data en kijken we of we daar een aparte spin-off van kunnen maken. Vanuit de dienst Technologie Transfer krijgen we daar ook ondersteuning bij. 

Tot slot stromen sommige van onze onderzoekers ook door naar Gentse bedrijven. Wat op zich gezond is. Er zijn er ook die starten bij een bedrijf en naar ons toe komen. Het hangt er natuurlijk van af wat je wil, voor je carrière.’

De nieuwe GMP unit

De oplevering van de nieuwe unit is voorzien in de herfst van 2027. Deze komt in de Nobel I toren en zal een hele verdieping of zo’n 1000 m² in beslag nemen. De helft daarvan zullen uitgerust worden als ‘cleanrooms’. 

‘Bij cleanrooms ga je van een ongecontroleerde naar een gecontroleerde omgeving,’ legt Bart uit. ‘Daarin heb je verschillende gradaties. Je gaat van klasse D, naar C, naar B. Elk niveau is tien keer meer zuivere lucht. En uiteindelijk werk je in klasse B met je handen in een klasse A. Dit laatste niveau is dan volledig stofvrij.

Je komt dus binnen in de ruimte met klasse D. Dan kan je ofwel naar C en B productieruimten voor startmaterialen ofwel naar C en B productieruimten voor cel- en gentherapie. In de productieruimten voor startmaterialen werken we met bacteriën en virussen. Door het grote gevaar op besmetting willen we dit zo ver mogelijk van de productie van cel- en gentherapie plaatsen. Bovendien heeft elke ruimte een eigen verluchtingssysteem, waardoor besmetting van de ene ruimte naar de andere verhinderd wordt. Alleen op die manier kunnen we veilig werken. We zullen daar ook isolatoren hebben, waar we de individuele dosissen zullen kunnen uitsplitsen.

In deze cleanroom zijn er ook al ruimtes voorzien voor wanneer het ziekenhuis routinematig CAR-T-behandelingen zal bereiden voor onze eigen patiënten. We zouden daar tot zes producties tegelijkertijd kunnen laten doorgaan. Daarnaast hebben we nog drie ruimtes waar we manipulaties kunnen doen, zoals cellen laten uitrijpen, celkweek. Dat moet, uiteraard, gebeuren aan de meest zuivere kant van de unit.’

Internationaal belang

‘Het is dankzij de GMP-unit dat we op internationaal niveau kunnen meespelen,’ vertelt Bart. ‘We zijn in gesprek met mensen van Noorwegen, Parijs, Nederland, Italië, enz. Door die faciliteit kunnen we allerlei projecten opzetten samen met (buitenlandse) instellingen en zo makkelijker financiering zoeken. Dat effent ook het pad voor andere projecten.’

‘Het is nu eenmaal zo dat het wetgevend kader in Europa vrij streng is,’ zegt Tim. ‘Als je geen faciliteiten hebt die voldoen aan bepaalde voorschriften, mag je nu eenmaal niet aan onderzoek doen zoals wij hier aan het doen zijn. Maar als je niet aan onderzoeksprojecten mag meedoen, kan je geen extra financiering zoeken. Daardoor kan je geen extra academische ontwikkelingen doen. Die dan op termijn ook niet kunnen doorstromen naar de industrie. Het is dus zeker een domino-effect.

Als je dus wil weten wat de impact is van deze nieuwe unit, dan is het duidelijk dat die zeer groot is. Zeker voor patiënten, het ziekenhuis en het hele zorgsysteem, maar ook naar opleidingen en economische impact toe.’

CAR-T

De resultaten van diverse studies over CAR-T zijn in vele gevallen spectaculair. Patiënten die uitbehandeld zijn, die niet meer reageren op het standaard arsenaal van transplantatie en chemotherapie, kunnen toch nog in remissie gaan na een CAR-T-behandeling. ‘Een volgende stap is nagaan of we ze ook zo succesvol kunnen maken voor vaste tumoren,’ zegt Bart. ‘Wij ontwikkelen nu een CAR-T voor de behandeling van nierkanker. We zullen een tiental patiënten hiermee behandelen en nagaan of deze therapie de gewenste resultaten oplevert. Als dat niet het geval zou zijn, dan zullen we verder sleutelen aan deze therapie. Nu, er is heel wat kennis aanwezig bij UGent, dat zal ongetwijfeld helpen.’

‘Het is misschien ook niet onbelangrijk om aan te halen dat deze immuuntherapie misschien ook kan toegepast worden op andere types ziekten,’ zegt Tim. ‘We hebben eind vorig jaar de eerste MS-patiënt in België met CAR-T-cellen behandeld, in het kader van een klinische studie waaraan prof. Guy Laureys en prof. Tessa Kerre meewerken. CAR-T-behandelingen worden dus zeker niet alleen voor kanker gebruikt, maar steeds meer voor auto-immuunziekten.’

De kloof dichten dankzij een internationale studie, onderdeel van de ATTRACT-call

Om een concreet voorbeeld te geven van een toepassing van CAR-T keren we even terug naar vandaag en meer specifiek naar de pediatrie van UZ Gent. De afdeling pediatrische hemato-oncologie, onder leiding van prof. Barbara De Moerlosse, staat heel hoog aangeschreven binnen België en, bij uitbreiding, de wereld. Voor aandoeningen zoals acute lymfatische leukemie (ALL) is het zelfs het referentiecentrum voor heel België. Zij weten dan ook als geen ander dat er voor sommige groepen van patiënten betere oplossingen nodig zijn.

‘Wij werken al sinds 2015 met commerciële CAR-T producten zoals die van Novartis,’ vertelt Barbara. ‘Begin 2016 behandelden we zelfs de eerste patiënt in Europa. Aan die geneesmiddelen hangen wel strikte voorwaarden voor terugbetaling door de overheid. Een patiënt moet voor een tweede keer hervallen zijn, een ziekte hebben die niet meer reageert op chemotherapie of hervallen zijn na een stamceltransplantatie vooraleer ze in aanmerking komen. Dat is natuurlijk een probleem voor patiënten die niet aan de voorwaarden voldoen.’

Het gaat om kleine aantallen – het team zag zo’n 50 patiënten in de laatste 10 jaar – maar elk kind telt. Daarom stapt UZ Gent nu mee in de internationale ARI-chALL-studie, onderdeel van de ATTRACT-call. In België zet Kom op tegen Kanker hier mee de schouders onder, goed voor een investering van meer dan 1,3 miljoen euro. 

‘Het is een internationale samenwerking met Spanje, Frankrijk en Nederland,’ legt Barbara uit. ‘Fase 1 is pure tech transfer. De eerste 18 maanden moeten we aantonen dat wij hier in Gent exact hetzelfde, hoogwaardige product kunnen ontwikkelen als onze Spaanse collega’s. Omdat het om een geneesmiddel gaat, zijn de kwaliteitseisen bijzonder streng. Voor het Federaal Agentschap voor Gezondheidsproducten en Geneesmiddelen (FAGG)  moet alles tot in de details gedocumenteerd worden. Pas als die validatie rond is, mogen we starten met de klinische fase voor Belgische patiënten.’

Een levend medicijn dat waakt

In die tweede fase, die vijf jaar zal duren, hopen de artsen zo’n 70 patiënten te behandelen over alle landen, waarvan 5 in Gent. Dat lijkt misschien weinig, maar de impact voor die kinderen is enorm. 

‘De standaardprocedure bij een vroeg herval is nu chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie,’ verduidelijkt Barbara. ‘Dat is een uitputtingsslag voor het lichaam met veel mogelijke bijwerkingen en risico’s op langere termijn, zoals onvruchtbaarheid of secundaire tumoren. Die patiënten moeten eigenlijk levenslang opgevolgd worden. Een behandeling met CAR-T is fundamenteel anders. Onmiddellijk na die behandeling zijn wel bijwerkingen mogelijk, zoals een hevige reactie die vergelijkbaar is met een zware griep, met koorts en rillingen. Maar dat is tijdelijk.’

Het grote voordeel is de ‘intelligentie’ van de therapie. ‘Het product blijft levenslang in het lichaam aanwezig,’ zegt Barbara. ‘Het zijn waakzame cellen die, mocht er ooit een slapende leukemiecel wakker worden, deze onmiddellijk aanvallen.’

De ambitie reikt verder dan deze studie. Het uiteindelijke doel is om een officiële goedkeuring te bemachtigen via het European Medicines Agency (EMA), voor academische productie. ’Als we deze therapie in eigen huis kunnen produceren als standaardzorg, democratiseren we de toegang,’ verklaart Barbara. ‘Zo zouden ook andere patiënten de kans krijgen op zo’n behandeling. Risicopatiënten met een eerste herval, bijvoorbeeld. 

Het is goedkoper, sneller en vooral: toegankelijker voor wie nu geen opties meer heeft. Dan is dit nog maar het begin van iets veel groters. Ik denk echt dat we nog maar aan de start staan van de volledige uitrol van verschillende CAR-T-behandelingen. We hebben een zeer grote opportuniteit in handen. Met een zeer mooie toekomst.’